作者：精驰医疗 来源：北京精驰医疗 发布时间：2024/4/1 9:09:57

1998年，国家药监局（SDA）成立，从此，药品监管职能主体从卫生部转移到了药监局。为新世纪来临之际的药品监管体制大变革做了组织准备。

 

2001年2月，全国人大会常委会通过了修订后的《药品管理法》。这次修法是在中国建立市场经济体制和加入WTO的时代背景下，为了保护知识产权，促进新药研发，提高药品质量而对1984版的《药品管理法》的一次大改。2001版《药品管理法》首次明确规定：“国家鼓励研究和创制新药，保护公民、法人和其他组织研究、开发新药的合法权益。”

 

2001版《药品管理法》的一个重要贡献是在药品全生命周期实施GXP。包括在药物非临床研究阶段（主要是安评）实施GLP，在药物临床试验阶段实施GCP，在药物生产阶段实施GMP，在药物流通阶段实施GSP。GXP的全面实施让控制药品质量有了法规的抓手。如何确保GXP的实施呢？当时采用的办法是人口把关，即GXP认证，特别是GMP认证。揭开了此后几年的GMP认证大潮。

 

在临床试验方面，2001版《药品管理法》第29条把原“临床药理基地”改称为“药物临床试验机构”，沿用至今。并且规定了药物临床试验机构应该经过认定。机构认定制的法律依据即出于此处。第30条明确规定药物临床试验机构必须执行GCP。

 

另一方面，药品准入的“两报两批”制正式定型，审批主体由原卫生部改为了国家药监局。制度设计上的“两报两批”，本是国际惯例。但是因为审批能力建设没有跟上，以及后来大量低水平同质化申请占据了审批通道，使得药品审评逐步出现了与国外的“时滞”（time lag）现象（对time lag的研究至今是中国药事管理领域的研究热点）。更严重的是，审批权的集中，加上把关不严，为时任药监局局长郑晓萸的最终身败名裂埋下了祸根。

 

上位法定案之后，紧接着，2002年10月，国家药监局以局令第35号发布了《药品注册管理办法》（试行版）。从1999年的《新药审批办法》的“审批”到2002年《药品注册管理办法》首次提出“注册管理”，反映了从行政监管到科学监管的理念发展。

 

2002版《药品注册管理办法》进一步缩小了新药概念。1999年的《新药审批办法》对新药的定义是“我国未生产过的药品”。所谓“未生产过的药品”，也包含了生产已经在国内上市销售的进口药品，更何况境外已上市药品在国内的首次生产当然也属于此范畴。而2002版《药品注册管理办法》将新药表述为“未在中国境内上市销售过的药品。”从“未生产”到“未销售”，在药品生命周期的时间点上向后做了推移，把生产已在国内上市销售的进口药品排除在了新药之外，但是仍然不是真正的新药概念。比如对于境外已上市，境内没有上市的药品，仍然属于新药范畴。这就是所谓的3类新药。

 

2002版《注册管理办法》对临床试验行业最大的影响来自于附件按照中药﹑化学药﹑生物制品分别的注册分类以及相应临床试验要求。比如化学药，明确了化学药分为五类，前5类均按照新药管理。化学1类和2类新药（类似于后来的突破性新药）必须做临床试验，也就是Ⅰ到Ⅲ期临床试验。3类和4类新药只需要做药代动力学加100对随机对照临床试验。5类改剂型药一般只需要做生物等效性试验。

 

这样的明确的注册分类以及临床试验要求，为国内药企开展临床试验指明了路径，又因为当时审批的严进宽出，临床试验执行GCP不够严格，导致1类新药寥寥无几，大量的3类“新药”（其实是首仿药）和5类改剂型“新药”成为那个时代药企追逐的热点。

 

 

2003年8月6日，国家食品药品监督管局（CFDA）发布了2003版《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。这是短短5年之内，中国发布的第三个版本的GCP，一方面反映了前两个版本GCP的不成熟，另一方面也反映了中国当时临床试验的日益活跃，形势逼人。这个版本一直保持到了2020年，持续17年时间。

 

和1999版比，2003版GCP的结构体例没有变化，但是在内容上还是有不少变化的。

 

1. 名称的变化

 

旧版GCP名称为《药品临床试验管理规范》，而新版改为《药物临床试验质量管理规范》。将名称中的“药品”改为“药物”，更符合“未上市”的内涵。而对于已经上市后的生产质量管理规范和经营质量管理规范，GMP和GSP都是以“药品”冠名。另外在GCP名称中加入了“质量”二字，一方面是为了与我国的其他几个药品质量管理规范在形式上保持一致，统一了GXP的中文命名规则，另一面也为了进一步强调GCP是进行临床试验必须遵守的“质量标准”。

 

2. 强化伦理原则

 

2003版GCP将原GCP第4条的”临床试验必须遵循世界医学大会修订的《赫尔辛基宣言》“这一伦理总原则提前到第1章总则里，加强了伦理原则的地位。另外，在第8条增加了《赫尔辛基宣言》中的原文:“受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑”。正式引入了”伦理高于科学“的基本原则。不能小看这一点进步，这是中国GCP的一大步。

 

3. 和国际接轨

 

关于伦理委员会，将原“应在参加临床试验的医疗机构内成立独立的伦理委员会”的提法修改为“应成立独立的伦理委员会，并向国家食品药品监督管理局备案”。这显示了新GCP的“雄心”。一方面，删除了伦理委员会必须成立在医疗机构内的规定，这显然是在向国际规范看齐，希望增加伦理委员会的独立性。但是事实上，在后面的长期实践中，这一点并没有太大突破。另一方面，新增加了伦理委员会的登记备案制度，标志着SFDA对伦理委员会加强管理的决心。

 

关于临床试验保险，将原42条“申办者应对临床试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供保险，承担治疗的经济补偿”修改为第43条“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿”。这意味着申办方应该为所有参加试验的受试者提供保险，而且对发生试验有关损害和死亡的受试者的经济形式已不仅限于治疗费用的补偿。更加接近了临床试验保险的真正内涵。

 

关于原始记录，新GCP第48条，增加了“病历是临床试验的原始文件，应完整保存。”的要求。这就纠正了原GCP中将病历报告视为原始记录的错误说法，也和国际惯例达到了一致。也只有澄清了这个问题，才能在法规上确立监查员的核心工作之一：SDV。

 

在试验药物的准备上，增加了“临床试验药物的制备，应当符合《药品生产质量管理规范》”(第7条)。这一条和ICH与WHO对试验用药物的制备要求相符合。

 

总之，新版GCP和旧版GCP相比，措辞更准确，内容更充实，要求更严格。但是总的来说，相对于国际GCP特别是ICH-GCP，这部GCP在篇幅和条款上比较少，比较简单，比较笼统，远远没有后者详细而具体。这也是符合中国当时国情的，如果规定的过于细节繁琐，在中国当时的情况下，研究者和企业是很难做到的。

 

个别地方，2003版GCP比ICH-GCP要求更高。比如对于伦理委员会组成的规定。中国GCP强调要有律师，ICH不要求。中国GCP要求IEC记录和试验记录保存至临床试验结束后5年,而ICHGCP仅要求3年。

 

更有一个很大的不同是，ICH-GCP关于SAE是由申办方直接报告监管当局，中国GCP是让研究者接报告。这也算是符合当时中国GCP实践的国情。当时国内企业在GCP能力和团队建设上是比较滞后的，所以把研究者作为直接报告者，更好落实。另外，中国GCP要求所有SAE在获知后24小时内报告，ICH-GCP是以安全事件的风险等级差异不同确定报告时限。这一点差异，对中国的临床试验操作影响深远。一度让“促入组，报SAE”成了CRA的两大紧箍咒。如果一个中心入组顺利，并且SAE几乎没有，那负责这个中心的CRA大抵是能够过得比较舒心并能得到领导赏识的。

 

 

新的GCP发布后，2001版《药品管理法》关于临床试验管理的总要求基本落地，还剩下一个遗留问题。就是药物临床试验机构认定的具体办法。这对之后的GCP实践至关重要。因此。2004年2月国家食品药品监督管理局与卫生部联合发布了《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》。从此开启了长达15年的临床试验机构认定历史。

 

自此，临床试验管理体制在中国构建完毕，并将持续长达15年时间。这个体制有以下特点。

 

一是在中国开展新药临床试验必须得到国家药监局的明示书面批准，而有些国家的药品管理部门，例如美国 FDA 是以默许的形式批准临床试验，并有30天的审批时限的承诺。

 

二是在中国开展临床试验的机构必须是国家认定的药物临床试验机构。这是中国临床试验实践的鲜明特色，美国和多数西方国家无此要求。

 

三是中国 GCP 规定临床试验主要研究者必须具备行医资格，而 ICH-GCP 则只要求在研究团队中有行医资格人员。

 

可以看出，这个时期的中国的临床试验管理体制重认证，重审批，重医疗机构。这在当时国情下，是有必要性的。在相当长的时间里，保证了中国的药物临床试验有序开展，监管有的放矢，并促进了一批有相当学术水平和管理水平的知名临床试验机构和研究者的出现。

 

但是随着时代的发展，中国的社会主要矛盾转化为“人民日益增长的美好生活需要和不平衡不充分的发展之间的矛盾”，以及国家实施创新驱动战略，中国的生物医药产业面临转型升级，这个管理体制日益不能满足新时代的需求。比如“重入口认证，轻过程监管”的风格，并不能确保临床试验过程中真正做到严格执行GCP；比如“严进宽出”的审批，导致新药临床试验审批缓慢，成本很高，最终劣币驱赶良币，大家都愿意去做改剂型甚至仿制药；比如持续15年的“机构认定制”管理，导致机构数量受控，不能满足创新药研发的临床资源需求。同时，临床试验长期集中于极少数大学附属医院和全国中心医院，这些机构的研究者们在日常医务工作和临床研究事务之间疲于奔命，不能良好履职，甚至职责缺位，为未来的SMO的崛起和CRC的繁荣埋下了伏笔。

参考文献：

1. 田少雷.我国新版GCP较旧版的变化.中国医药导刊，2003，5（5）：373-376.