作者：精驰医疗 来源：北京精驰 发布时间：2025/1/14 9:43:06

Protocol Deviations for Clinical Investigation: of Drugs, Biological Products, and Devices Guidance for Industry（DRAFT GUIDANCE）

介绍

本指南提供建议，协助申办者、临床研究者和机构审查委员会(IRB)界定、识别和报告临床研究中的方案偏离。FDA法规不包括方案偏离一词的定义，也没有提供一个系统/体系来对临床研究过程中可能出现的各种偏离进行分类。采用分类、报告和文件标准一致的系统/体系对于确保从方案偏离报告中获得最可解释和最有用的信息非常重要：

方案偏离和重要方案偏离的定义

关于申办者应在药物和器械临床研究报告中向FDA报告的方案偏离类型的建议

关于研究者应向申办者和IRB报告的方案偏离类型的建议

对IRB评估方案偏离的建议

一般而言，FDA的指南并不建立法律上可执行的责任。相反，指南描述了该局目前对某一主题的想法，除非引用了具体的监管或法定要求，否则应仅将其视为建议。在该局的指南中使用“应”（should）一词，是指建议或推荐某事，而不是要求某事。

背景

方案偏离通常是无意偏离经IRB批准的方案，通常在偏离发生后才被发现（例如，研究监查员在例行监查访问中发现研究者未执行方案要求的测试）。方案偏离还可能包括针对单个参与者故意偏离经IRB批准的方案（例如，研究者寻求并获得申办者和IRB批准，招收一名超过最大年龄标准的参与者）；这种故意偏离的情况应该很少发生，因为方案应包括有关试验实施的适当灵活性（例如，入选标准、合理的访视窗口）。然而，在临床研究过程中，可能会出现一些偏离方案中规定的具体内容的情况。2013年，FDA发布了ICH E3（R1）《临床研究报告的结构和内容问与答》，其中包括对实施ICH E3《临床研究报告的结构和内容》（1996年7月）中有关临床研究报告的结构和内容的建议的说明。为了帮助澄清ICH E3中建议的有关报告方案偏离的建议，ICH E3(R1)将方案偏离定义为“在试验方案定义的试验设计或流程上的变化，分歧或者背离”，并将重要方案偏离定义为“一部分可能严重影响试验数据完整性、准确度和/或可靠性的，或者显著影响受试者权利、安全或健康的方案偏离。例如，违反确保受试者特异性的关键纳入标准而进行的受试者招募，或未能采集解释主要终点所必需的数据，均可视为重要方案偏离，因为它们可能会影响试验的科学价值。”在本指南中，FDA采用了ICH E3(R1)对方案偏离和重要方案偏离的定义。

自发布ICH E3(R1)以来，FDA收到了有关各方的反馈，要求就报告方案偏离提供更多指导。因此，FDA发布本指南，以帮助阐明申办者和研究者在识别、减少和报告方案偏离方面的责任，并向IRB提供评估方案偏离的建议。

临床研究方案直接或参考相关研究计划，记录研究设计、目标、人群、计划程序、研究产品管理、数据采集方法、监测和监查计划以及统计分析计划。临床研究方案是临床研究的重要组成部分，在研究开始前提供完整的方案至关重要。

临床研究是按照方案、良好临床实践（GCP）指南以及有关临床研究的设计、实施、执行、监查、审计、记录、分析和报告的监管要求进行的。虽然方案可能直接参考GCP准则或要求，但FDA并不把所有潜在的GCP合规问题都视为方案偏离。例如，如果监查员发现中心委托日志缺少中心研究人员之一的签名，则应处理这一签名缺失问题，但这不被视为方案偏离，因为方案可能没有在中心层面规定这一细节。将潜在的GCP合规性问题归类为方案偏离会增加提交给申办者、FDA和IRB的事件数量。FDA建议，不偏离方案的潜在GCP合规性问题应在本指南所列出的方案偏离流程之外进行管理。

讨论

A.方案偏离

方案偏离可以通过多种方式（例如，研究机构工作人员、研究人员、研究机构监控、集中监控、研究记录和程序审计、监管检查）发现方案偏离。有些偏离对研究数据质量或患者安全造成有意义改变的可能性有限，而其他偏离则可能增加试验参与者的风险和/或对数据质量造成不利影响。此外，偏离可能发生在参与者层面（如错过预定访问、纳入不符合资格标准的参与者、访问期间未执行方案规定的程序）、研究机构层面（如研究产品的储存温度超出方案要求的温度范围）或研究层面（如过早解除治疗分配的盲法）。

Important Protocol Deviations重要的方案偏离

如上所述，在本指南中，重要的方案偏离是方案偏离的一个子集，可能严重影响研究数据的完整性、准确性和/或可靠性，或可能严重影响受试者的权利、安全或获益。虽然有时也使用其他术语（如主要major、关键critical和重大significant）对此类方案偏离进行分类，但FDA建议使用“重要”Important来涵盖所有这些术语。

深思熟虑的方案设计有助于尽量减少重要的方案偏离。一般来说，被列为重要的偏离应是那些可能影响试验质量关键因素的偏离；与质量关键因素相关的方案偏离应加以识别。质量关键因素的例子包括影响试验参与者保护和/或疗效或安全性分析的程序和过程（例如，某些资格标准的准确性、随机化完整性评估的准确性、特定终点程序收集的准确性）。这些质量因素对研究数据的可靠性和可解释性至关重要。

在方案中界定重要的方案偏离，并举例说明对特定研究构成偏离的情况，可能会有所帮助。由于对试验参与者的保护和安全性评估的影响，以下是FDA认为重要的方案偏离的非详尽列表：

u未能执行旨在评估参与者安全性的研究程序，或未能充分监测参与者；例如，(1)未能收集重要的实验室评估以监测安全问题或(2)未能按照方案中的规范管理研究产品；

u使用研究方案禁止的可能增加参与者风险（例如，药物-药物相互作用）和/或影响器械安全性和有效性解释的伴随治疗；

u未能获得知情同意，或未能满足美国食品及药物管理局（FDA）法规第21 CFR 部分第50 条关于保护人类受试者的其他适用要求；

u未能保护受试者可识别的受保护私人健康信息；

u未能从符合退出标准的试验参与者中撤回试验产品管理；

u对试验参与者施用了错误的治疗方法或错误的剂量，或植入了错误的设备；

u未能遵守方案规定的随机化方案。

以下是FDA认为可能降低有效性结论可靠性的重要方案偏离的非详尽清单：

u纳入违反旨在确保特定参与者人群的关键入选标准的试验参与者。

u未能收集数据以评估重要的研究终点（例如，主要或次要终点）。

u过早地揭盲试验参与者。

All Other Protocol Deviations其他方案偏离

不符合重要方案偏离定义的所有其他方案偏离可包括常用术语轻微、非关键和非重大偏离。所有其他方案偏离的例子包括：

与方案规定的访问窗口之间的小偏离；

已签署的同意书中缺少受试者姓名首字母的一页；

或未执行与安全性监测无关或与重要研究疗效终点（如主要或次要终点）无关的研究程序。

B.监测、减轻和报告方案偏离的角色和责任

1.研究者在监控、减轻和报告方案偏离的作用

研究者有责任在临床研究期间保护由其护理的参与者的权利、安全和获益（21 CFR 312.60 和 812.100）。如果未能遵守申办者和IRB批准的方案中旨在确保参与者不会暴露在不合理风险的规定，则可能被视为未能保护参与者的权利、安全和获益。在向申办者报告方案偏离时，研究者应确定重要的偏离。

对于药物研究，研究者应向申办者报告其了解到的所有方案偏离情况，报告程序应强调重要的方案偏离情况。在极少数情况下，如果研究者考虑故意偏离经IRB批准的针对单个参与者的方案，研究者应事先获得申办者的批准，并且必须事先获得IRB的批准（21 CFR 312.66），除非急需消除对人类受试者的明显直接危害；但是，此类方案偏离应极为罕见，因为申办者应在方案中纳入适当程度的灵活性（参见第 III.B.2 节）。研究者必须及时向IRB报告研究活动中的所有变化以及所有涉及人类受试者或其他人风险的意外问题，未经IRB批准，不得对研究进行任何更改，除非是为了消除对参与者的明显直接危害（21 CFR 312.66）。

同样，对于器械研究，研究者必须保留每次方案偏离的记录（21 CFR 812.140(a)(4)），并且必须在紧急情况发生后5个工作日内尽快通知申办者和IRB任何偏离研究计划的情况，以保护受试者的生命或身体健康（21 CFR812.150(a)(4)）。除此类紧急情况外，研究者必须事先获得申办方的批准才能更改或偏离计划，如果这些更改或偏离可能影响计划的科学合理性或人类参与者的权利、安全或获益，还必须事先获得FDA和IRB的批准（21 CFR 812.150(a)(4)）。

2.申办者在评估、减轻和报告方案偏离中的作用

申办者负责监查临床研究，并确保研究按照研究计划和方案进行（21 CFR 312.50, 812.40和812.46）。在研究进行过程中对方案偏离情况进行监控，可帮助申办者确定可以解决和改进的现场或研究质量问题；在研究完成后对方案偏离情况进行评估，可帮助确定研究数据的质量是否足够可靠，是否可以解释。申办者还应对研究者进行方案培训，以促进他们遵守方案，并提供识别重要方案偏离的培训。申办者应将计划监督的重点放在关键试验活动上，以提高对重要方案偏离的发现率。在可能的情况下，发现的重要方案偏离应在临床研究进行过程中及时纠正或处理，以最大限度地降低参与者的风险并保证临床研究的质量。

申办者应收到所有方案偏离的信息，这些偏离很可能来自研究机构和中心的监测工作。方案应预先指定哪些类型的方案偏离会被视为重要偏离，但随着数据的积累和审查的进行，重要方案偏离的清单可以随着时间的推移而更新。申办者应告知研究者期望收到方案偏离信息的时间框架和方式（例如，重要方案偏离应在发生后x天内迅速报告给申办者：所有其他偏离应在现场监查员访问试验现场时报告）。

申办者应在作为新药申请(NDA)或生物制剂许可申请(BLA)一部分提交的临床研究报告正文中纳入对重要方案偏离的讨论。在临床研究报告附录的“患者数据列表”部分，申办者应提供所有试验参与者的列表（按唯一的受试者标识符），并按临床试验机构（如果是多中心研究）列出重要的方案偏离。申办者应在偏离域中包含一个变量，提供申办者对方案偏离是否重要的判断。对于器械研究，申办者应在上市前审批申请中说明研究者偏离研究计划的情况。

除了在临床研究报告中纳入方案偏离信息（参见第III.B.1节）外，在临床研究进行期间，申办者还必须根据21 CFR 312.32报告药物产品的SUSAR；根据21 CFR 320.31(d)(3)报告IND豁免生物利用度/生物等效性研究的SAE；根据21 CFR 812.150(b)(1)报告器械的非预期不良反应。申办者应在此类强制性报告中注明方案偏离导致这些事件发生的情况（例如，未收集用于监测潜在药物安全事件的安全实验室检测结果，而随后发生了严重性的安全事件）。

对于未被归类为重要的方案偏离，申办者应记录并评估偏离情况，以确定这些方案偏离的类型和数量是否需要重新归类；如果申办者确定需要重新归类，则应将重新归类的情况通知研究者。申办方应充分考虑研究者的方案偏离请求，以确定是否需要修改方案，从而促进所有研究者一致地开展试验。申办者应在方案中加入适当程度的灵活性，以避免有意的偏离。除非急需消除对受试者明显且直接危害，否则无论申办者是否批准有意的方案偏离，研究者都必须事先获得IRB批准。

申办者可以通过使用质量设计原则来制定研究方案，防止或减轻重要方案偏离的发生或影响。如果适当的话，制定不那么复杂并在实施中提供更大灵活性的方案可以减少方案偏离的发生。申办者可以通过识别研究中对质量至关重要的方面来最大限度地减少方案偏离的发生，并在可能的情况下降低风险，例如：

u在适当的时候制定灵活的入组标准，给予研究者更多的自由裁量权，并取消不必要的入组标准；

u简化研究设计在可行的情况下，采用灵活的时间框架收集重要数据；

u在可能的情况下通过远程进行某些评估；

u取消非必要的活动；

u审查禁用药物，避免排除那些仅在非常短的时间内服用可能合适的药物，且这种药物的摄入不会影响患者安全或研究疗效评估。

在设计研究时，申办者应征求相关利益方的意见，包括潜在的试验参与者、临床研究者及其工作人员，通过制定可行且不会造成不必要负担的程序，帮助确保遵守计划方案。在方案制定前或制定过程中，申办者应进行风险评估，以确定哪些方案要素（如探视结构、探视程序、探视窗口、入组标准）可以变得更加灵活（甚至完全取消），从而避免出现方案偏离。申办者还应识别并记录那些对患者安全和数据质量至关重要的方案要素（如入组标准、安全监测程序、与主要或次要疗效终点相关的程序）。

申办者应评估此类关键方案要素可能无法正确实施的风险（如复杂的入组标准、复杂的程序），努力降低与这些要素相关的风险，然后制定研究的具体计划（如医学监查计划、安全管理计划、数据管理计划、基于风险的管理计划、独立终点裁定章程），并在试验实施过程中使用，以进一步降低重要方案偏离的发生及其对数据质量或参与者安全的潜在影响。此外，研究者、研究机构工作人员、研究监查员和申办方工作人员应接受培训，重点关注关键要素，确保其按照方案和相关研究计划的规定执行，避免出现可能影响试验参与者安全或数据质量的重要方案偏离。最后，研究机构监查员和集中监查活动应将重点放在关键要素上，以便及早发现特定研究机构的重要方案偏离或表明与系统性研究问题一致的模式。

如果反复出现性质类似的方案偏离，申办者或临床研究者应进行根本原因分析，以确定应采取哪些措施来解决已注意到的不合规问题，并防止再次发生相同或类似的偏离。申办者应记录这一决定以及是否采取了进一步的措施（如制定纠正和预防措施计划、更新研究风险评估和缓解计划、修改方案），如果偏离影响到关键质量因素，则应考虑更新其分析。如果某个或某些试验点出现大量方案偏离，则表明可能需要增加资源（如人员配备、培训等）。如果尽管尝试了补救措施，但试验机构仍无法维持GCP标准、遵守方案或采取措施识别和/或解决反复出现的重要方案偏离，申办者应考虑关闭该试验机构。

3. IRB在评估方案偏离中的作用

根据适用的FDA法规，IRB负责审查和批准涉及人类受试者的临床研究的启动并进行定期审查（21 CFR 56.102(g)）。此类审查的主要目的是确保人类受试者的权利和福利得到保护（21 CFR 56.102(g)）。IRB必须遵循书面程序，确保及时向IRB报告研究活动的变更，并确保未经IRB审查和批准，不得启动已批准研究的变更，除非是为了消除对人类受试者的明显直接危害（21 CFR56.108(a)(3)和(4)）。对于药物，除非为消除对参与者的明显直接危害而有必要，否则IRB必须批准研究中的所有变更（21 CFR 312.66）。IRB还负责批准方案中的所有变更（21 CFR 312.30(b)(2)(i)(b)）。对于器械研究，如果变更或偏离可能影响计划的科学合理性或人类受试者的权利、安全或福利，研究者必须事先获得IRB和FDA的批准（21 CFR 812.150(a)(4)）。

在可能的情况下，FDA建议研究者在发现被归类为重要的方案偏离时，按照IRB的书面程序将其提交给IRB。研究委员会应尽快审查研究者提交的重要方案偏离，以确定对参与者安全或研究行为的任何影响。所有其他未被归类为重要且未对参与者造成明显直接危害的方案偏离无需立即向IRB报告。

C.研究计划中方案修订与变更

对方案的修改通常在获得IRB（有时也获得FDA）审查和批准之前不会实施。对方案指定程序的任何修改，如事先未经IRB批准，也未向FDA提交实施修改的方案修正案，则被视为方案偏离。我们鼓励申办者和临床研究者在预计要对方案或知情同意书进行紧急或突发更改时，尽早与IRB联系。但是，当需要更改方案或研究计划以最大限度地减少或消除直接危害（例如，快速处理不断变化的情况）或保护研究参与者的生命和健康时，可以在未事先获得IRB批准或根据21 CFR 312.30(b)(2)(ii)提交IND修订案之前实施更改。为尽量减少或消除直接危害而需要对方案或研究计划进行的更改，如果发生在IRB批准之前，则仍被视为方案偏离，并应如实报告（如需更多信息，请参阅第III.B节）。就器械而言，对研究计划的某些方案变更或修改可在未经FDA事先批准的情况下进行。例如，如果临床方案的变更或修改不影响：(1)因完成已批准的方案而产生的数据或信息的有效性，或批准方案时所依据的患者可能面临的风险与获益之间的关系；(2)研究计划的科学合理性；或(3)参与研究的受试者的权利、安全或福利，则可在5天通知中进行报告。申办者负责初步确定变更是否符合法定标准。

方案偏离规定或定义汇总

NMPA GCP对PD规定是：研究者应当按照伦理委员会同意的试验方案实施临床试验。在未获得伦理委员会同意的情况下，研究者修改或者偏离试验方案，应当及时向伦理委员会、申办者报告，并说明理由，必要时报告药品监督管理部门。

ICH GCP对PD规定是：研究者/研究机构应当依从由申办者同意、监管部门（如有要求）批准，并已获得伦理委员会批准的试验方案。

ICH E3对PD的定义：在试验方案定义的试验设计或流程上的变化，分歧或者背离。对重要方案偏离定义为：一部分可能严重影响试验数据完整性、准确度和/或可靠性的，或者显著影响受试者权利、安全或健康的方案偏离。例如，违反确保受试者特异性的关键纳入标准而进行的受试者招募，或未能采集解释主要终点所必需的数据，均可视为重要方案偏离，因为它们可能会影响试验的科学价值。

《药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则》对PD定义：是指任何有意或无意偏离和不遵循临床试验方案规定的治疗、检查或数据收集规程的且未经伦理委员会批准的行为。一般来说，这种偏离只是逻辑性地或管理性地偏离临床试验方案，不会对受试者的安全和获益产生实质性的作用，也不会影响所收集数据的价值。