作者：精驰医疗 来源：北京精驰医疗 发布时间：2024/10/30 9:23:12

引言

尽管目前的临床试验中信息化，电子化程度越来越高，但仍不可避免会用到纸质文件。

2021年国家审验查验中心发布的《药品注册核查要点与判断定原则（药物临床试验)》（试行）对临床试验的纸质记录明确提出“纸质（记录本，记录纸）受控管理，表格进行版本控制。记录更改保持原有信息清晰可辨，注明修改人姓名，修改日期和理由。”

对于申办方而言，表格的版本控制，记录更改划线，注明修改人姓名，修改日期和理由早就是常规要求和操作，最重要的是“纸质（记录本，记录纸）受控管理”这几个字。毕竟临床试验过程中的纸质文件也太多了，如果所有纸质文件受控管理，那如何受控管理？

抱歉，这个问题原则上并没有给更具体一点的答案和线索。

既然没有说，那自然会留有更多的讨论与做法，目前探讨和执行的更多是各家临床试验机构，各家机构与专家也给出了一些意见与专家指南，反而鲜见申办方对此问题的思考与文献。

但毕竟临床试验的最终负责者是申办方，那从申办方的角度如何结合这些原则来设定要求以满足国家审核查验中心的要求呢？

为什么要受控

首先提到的一个问题就是为什么要求纸质文件需要受控？

核心原因就在于纸质文件可能存在被替换的可能。

为什么要替换？可能改得过多？想让版本更加整洁? 或者可能有某些不想让人知道的理由，既然前面记录不行，就重写一遍吧。尽管重写这件事对于试验从业者而言就像小学生不愿意重写作业一样，一般都不愿意做，但还是避免不了有时会有这种类型的情况出现。

所以纸质文件受控的核心点在于增加“替换“的难度。

受控考虑的主要方面

既然明确需要增加”替换“的难度，那什么样的情况会增加甚至达到不能替换的水平呢？需要明确纸质文件具有以下特性：

1、唯一性

唯一性的意思就是这个文件就我独一份，即使后续这个类型的表格需要多次使用，那我这份表格文件具有唯一性特征，比如有唯一的标识二维码或唯一的编号。如果是单张的记录表则每张都有唯一的特征，如果是多张的记录本的话，每个本首页都有唯一编号外加在记录本侧面加盖骑缝章。

2、不可复制性

唯一性有了，如何避免拿到这个空白表格后先复印几份以备后续之需呢？这个时候需要明确给的这个表格不可复印。不可复印特性手段也可以用原件与复印件的区别，比如编号手写与盖红色的章，也体现在可以打印隐形水印等高科技手段来区分原件与复印件

如果具体以上要素，并能从技术及机制上做到，对于某份文件替换的可能性就为0了。

为什么说从技术及机制上做到，因为支撑做到以上要求需要配备以下两个要素：

（1）完善的文件整理流程

（2）充足的文件管理人员

机构办公室或申办方配备完善制度及工作量充足的人员，对每份需要受控的文件均做到编号，盖章或使用新技术打印水印，辨别原件，复印件等，登记打印量，发出量，回收量，销毁量，作废量等。

写得很简单，但是如果把每个试验要用的受控文件的类型乘以每个类型需要的数量乘以入组的受试者乘以临床试验数量乘以每次操作的时间乘以每次核对时间等，对于临床试验机构而言，得需要多少人，多少时间？外加一个，需要多少钱？

原则上简单4个字，得加多少人力物力？

指导原则是要遵守的，工作也是要做的，人也是不多的，那如何在有限的资源下最大程度做到符合要求呢？

哪些文件要受控

既然整体原则是纸质文件是要受控，那哪些文件需要做到绝对受控，哪些文件做到相对受控呢？我加一个版本日期是不是也算受控呢？

首先理清临床试验会有哪些文件，总体来说主要分为2类

（1）常规医疗文件

（2）临床试验相关文件

常规医疗文件主要包括住院病历，门诊病历，护理记录单，检验检查报告，影像报告等。这些目前除了部分医疗机构门诊病历也可能允许存在纸质小本外，基本上都实现了电子化。

除了常规医疗文件外，另一大类就是根据临床试验方案要求相关的需要特别记录相关数据的临床试验相关文件，即一般情况下不会写入到常规医疗文件中，这部分内容主要包括：

（1）试验的知情同意书

（2）药品管理相关文件（接收，库存，发出，回收，销毁，处方，温度记录等）

（3）样本管理相关文件（采样，离心，冻存，运输，销毁，耗材运输表等）

（4）受试者日记卡

（5）各种特定的表格或量表（肿瘤评估表，评估量表等）

（6）证明合规流程记录文件（比如入组筛选表，鉴认代码表，培训表，授权表等）

那这些文件都要受控吗？如果是采用纸质的文件，那么回答是，是的。

那全部都要保证每份文件唯一性吗？回答是，那倒不一定

为了确认哪些文件要唯一，我们先要厘清依据什么原则来分核心文件受控文件与一般受控文件，那核心受控文件需要满足什么样的标准呢？根据GCP原则及试验方案，结合专家共识，建议满足以下标准的为核心受控文件：

（1）研究的主要终点或关键次要终点相关

（2）受试者安全性相关

（3）受试者权益相关

举个例子，上述临床试验相文件按分类可以如下

主要终点相关	各种特定表格，比肿瘤评估表，受试者日记卡（如果以日记卡记录为主要终点），I期或生物等效性研究中样本管理各种文件
安全性相关	病历记录，不良事件记录表，药品管理相关文件
权益相关	知情同意书

在此基础上，我们可以根据每个项目的情况及每个表格的情况依据这个表格设计上是单页多页，单人签名还是多人签名来决定是否要赋予文件唯一的编码或二维码及是否要制作成多页不可拆的形式，以药物管理表格为例

文件名	单页或多页	单人签名或多人签名	多人是否在同一单位	是否唯一编码	是否制作成多页不可拆形式
药物接收表	单页	2人	医院及企业	推荐	否
药物库存表	单页	1人	NA	必须	是
药物发放回收表	单页	2人	医院，企业	推荐	是
药物返回表	单页	2人	医院，企业	推荐	否
药物温度记录表	多页	1人	医院	必须	是
临床试验处方	单页	3人	医院	推荐	否

可以根据这个表格上单页还是多页，有多少人来签字来评估被替换的风险，如果同一个表格需要多个人且不同单位的人来签字，其可替换的可能就大大降低，来进一步决定相关表格采用什么样的形式，是否一定要唯一编码来管控这个文件。

怎么受控

如果根据上面的原则申办方一开始在设定试验相关文件时就明确好了哪些文件是需要用纸质的，哪些纸质文件是需要受控的，那对于医院的机构就能减少大量的工作，毕竟从源头上明确了受控的文件内容。

那么对于挑出来需要受控的那些文件，需要唯一编码的文件怎么控制呢？

目前的做法有手写编码的，有加盖数字编码章的，打印埋藏信息的，使用荧光油墨或碳份的，二维码防伪的，使用防伪芯片的，使用光学防伪水印等，然后通过统计制作了多少份，分发了多少，回收了多少，作废了多少，销毁了多少来建立完整的全流程的管理体系。

这些技术申办方可根据自己的项目的实际情况，选用一种适合自己的方法来管控必须赋予唯一码的文件。

另一个维度就是需要建立2个或2个以上的部门人员，比如说文档管理员和文档质控员来负责项目层面的核心文件的管理，来保证打印，分发，回收及销毁均有清晰明确的记录，且这些记录也能做到唯一性及不可复制性。

需要注意的是，申办方在制定自己的流程时需要与机构办公的流程进行比对，按谁的要求更严格，更切合实际，商量一致后同意的原则来进行文件受控。

最后的话

从对于纸质文件的管控维度来看，法规要求是越来越严格，意味着对于试验操作的要求也越来越高，但所有的一切，都是在最大程度保证数据的真实性及准确性，后续如果全流程能实现电子化，且稽查痕迹全都可见的话，届时对于数据记录的及时性，规范性会更要求更高。

老老实实，一步一个脚印，按程序规规矩矩做试验，或许才是最踏实，速度最快的研发之路。