作者：精驰医疗 来源：北京精驰 发布时间：2025/7/18 9:34:20

生物等效性（Bioequivalence, BE）试验是仿制药研发和上市的关键环节，旨在证明受试制剂（T）与参比制剂（R）在吸收速度和程度上的统计学等效性。试验的严谨性直接影响监管审批结果，因此，质量控制（QC）和质量保证（QA）至关重要。本文结合实际操作经验，梳理BE试验的核心质控要点，帮助研究者规避常见风险。

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1. 试验前的关键质控

(1) 参比制剂（RLD）的选择与采购

• 来源合规性：必须采用监管机构（如FDA橙皮书、中国参比制剂目录）指定的参比制剂，并保留采购发票、进口通关单等证明文件。

• 批次一致性：确保不同试验阶段使用的参比制剂来自同一生产批次，避免批间差异干扰结果。

(2) 受试制剂（T）的制备与检验

• 处方工艺一致性：中试放大批次应与BE试验批次工艺一致，并提供完整的生产记录。

• 关键质量属性（CQA）检测：包括含量、溶出度、有关物质等，确保符合预定的质量标准。

(3) 试验方案与伦理审查

• 方案科学性：剂量选择、采血点设计、清洗期等需符合监管指南（如FDA、NMPA）。

• 伦理合规性：确保伦理委员会批件、知情同意书签署流程完整，避免后续数据被质疑。

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2. 试验执行阶段的质控要点

(1) 受试者管理

• 入排标准严格执行：

  • 健康受试者需通过医学筛查（如血常规、肝肾功能、心电图）。

  • 避免吸烟、饮酒、剧烈运动等干扰因素，签署《受试者须知》并记录依从性。

• 随机化与盲法：采用双盲双模拟设计时，需确保药品编码、分发记录可追溯。

(2) 给药与采血操作

• 标准化给药流程：

  • 空腹给药（通常要求禁食10小时以上），统一用水量（如240 mL）。

  • 记录给药时间、受试者吞咽情况（必要时使用视频监控）。

• 精准采血时间点：

  • 采血时间偏差需控制在±1分钟内（尤其是峰浓度附近点）。

  • 避免溶血或凝血，离心后及时分装并冻存（-70℃以下）。

(3) 样本管理与分析

• 样本链（Chain of Custody）：

  • 记录样本采集、转运、储存的全过程，确保可追溯性。

  • 运输时使用干冰或低温冷链，避免反复冻融。

• 分析方法验证：

  • 生物样本（血浆/血清）分析方法需通过FDA/EMA要求的验证（选择性、灵敏度、基质效应等）。

  • 每批分析需包含QC样本，并符合预定的接受标准（如±15%偏差）。

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3. 数据分析与报告阶段的质控

(1) 药代动力学（PK）参数计算

• 关键参数：AUC_0-t、AUC_0-∞、C_max、T_max等需采用经过验证的软件（如Phoenix WinNonlin）。

• 异常数据处理：

  • 呕吐或提前退出的受试者需记录原因，并评估是否纳入统计分析（如FDA规定给药后呕吐需排除）。

(2) 统计等效性判定

• 90%置信区间（CI）：AUC和C_max的几何均值比（GMR）的90% CI需落在80%~125%范围内（窄治疗指数药物可能更严格）。

• 个体内变异控制：交叉试验中，个体内变异系数（CV%）过高可能导致试验失败，需提前评估样本量。

(3) 报告完整性

• 原始数据存档：包括临床记录表（CRF）、分析报告、受试者日志等。

• 常见缺陷规避：

  • 采血时间记录不完整、样本丢失、统计分析遗漏离群值等均可能导致监管发补。

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4. 常见问题与解决方案

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5. 总结

BE试验的质控贯穿于试验设计、执行、分析全流程，任何环节的疏漏均可能导致失败。建议在试验前进行风险评估（如预试验或建模模拟），并建立SOP确保操作一致性。

如需进一步探讨BE试验的实操细节、监管策略或案例分析，欢迎联系交流