如何确定临床试验的病例数

临床试验收集受试人群中的疗效/安全性数据，用统计分析将基于主要评价指标的试验结论推断到与受试人群具有相同特征的目标人群。为实现样本(受试人群)代替总体(目标人群)的目的，临床试验需要一定的受试者数量(样本量)。样本量大小与主要评价指标的变异度呈正相关，与主要评价指标的组间差异呈负相关。

临床试验开始前，相对科学的设置的病例样本量，至关重要。样本应最大程度地代表总体，在这个前提下样本量不宜过大或过小，过大会造成浪费；过小又不容易发现差别。

那么，如何确定临床试验的病例数呢？

《药品注册管理办法》附件2规定，临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。也就是说，确定一个临床试验的病例样本数量，必须同时满足两个要求：统计学的计数要求和硬性规定的最低病例数要求。

各期试验的最低病例数要求

关于各期临床试验的最低病例数，我国还没有统一的数量标准。目前大概有“药一的教材”“药综教材”和“法规教材”三种说法。最为行业认可的，是原SFDA发布的《药品注册管理办法》中规定的最低病例数。现将原SFDA发布的《药品注册管理办法》的临床试验最低病例数要求附录于下：

Ⅰ期：20～30例，生物利用度试验为19～25例。

II期：按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各100例共200例。

III期：300例。可试验组与对照组各100例（100对），另200例试验药进行开放试验。

IV期临床试验：2000例。

那么，临床试验最低病例数的计算依据是什么呢？基本出于以下考虑：二期做100例能够观察到大于3%的不良反应，三期做300例能够观察到大于1%的不良反应，四期做2000例能够观察到罕见的（即小于1%）的不良反应，都是根据判断药物的安全性来计算的。

病例数的统计学要求

临床试验的病例数量首先必须不低于上述各期的最低要求，同时还需要符合统计学的要求。样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算，需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法（可参考下面所附样本量估算公式的样例）。确定样本量的相关要素一般包括临床试验的设计类型和比较类型、主要评价指标的类型和定义、主要评价指标有临床实际意义的界值、主要评价指标的相关参数(如预期有效率、均值、标准差等)、Ⅰ类和Ⅱ类错误率以及预期的受试者脱落和方案违背的比例等。主要评价指标的相关参数根据已有临床数据和小样本可行性试验(如有)的结果来估算，需要在临床试验方案中明确这些估计值的确定依据。一般情况下，Ⅰ类错误概率α设定为双侧0.05或单侧0.025，Ⅱ类错误概率β设定为不大于0.2，预期受试者脱落和方案违背的比例不大于0.2，申请人可根据产品特征和试验设计的具体情形采用不同的取值，需充分论证其合理性。

估算试验例数的常用公式为:

N=【P1×(1-P1)+P2×(1-P2)】/(P₂-P₁)²×F(α.β)

N=估算的应试验病例数

P1=标准药（对照药）估算的有效率，假设P1=90%

P2=试验药预期优于标准药时的有效率，假设P2=95%

α=一类误差（TypeIError）常定为0.05

β=二类误差（TypeIIError）常定为0.10