一、药物临床试验安全性评价的目的及意义

（1）目的

不同的临床试验安全性评价的侧重点均有不同，常见分类及目的如下：

临床试验期间安全性评价--主要目的是及时发现潜在的严重风险。对临床试验期间发生的严重不良事件，应通过对药物和严重不良事件的因果关系分析，以识别出应快速报告的情况，例如可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）。判断严重不良事件是否满足SUSAR的定义，对于避免提交无意义的加速报告非常重要。

申报上市申请时的安全性评价--主要目的是基于多项临床试验的安全性数据，评估药物的总体安全性特征，为获益-风险充分评估提供支持。

（2）意义

药物安全性评价是贯穿新药临床前研究、临床试验、上市后再评价全生命周期的一项工作。在不同研发阶段，评价的重点和难点会有所不同，比如在I-III期临床试验中需收集受试者的疗效及可耐受的安全性数据进行安全性评价，为上市后能够广泛应用提供了最重要的安全保障。

二、新药临床试验期间进行安全性评价的方法

新药临床安全性评价是新药获益-风险评估的重要基础，此原则旨在进一步科学指导新药安全性评价。

临床试验期间发现单个病例事件、发生一次或多次的事件、或很难或无法根据个例或少量病例确定因果关系的严重不良事件、以及发生率明显高于预期的已知严重不良反应，以上情况经个例分析或汇总分析后，判定与药物有因果关系的，可确定为可疑且非预期严重不良反应（SUSAR），并按程序进行快速报告。

（一）严重不良事件的个例分析

1.单个病例事件：

某些不常见的严重不良事件为单个病例，且已知其与药物暴露具有很强的关联性，即使仅发生一例，经个例分析亦可判定为“可疑不良反应”（即药物造成该不良事件具有合理可能性）。例如：血管性水肿、粒细胞缺乏症、横纹肌溶解、肝损伤、速发严重过敏反应和史蒂文斯-约翰逊综合征等。通常，对于此类单个病例事件应进行揭盲以了解受试者接受何种治疗。获知受试者接受的治疗对于解读事件和判断其是否为SUSAR是必需的。

2.发生一次或多次的事件

不常与药物暴露相关、而在研究人群中原本不常见的严重不良事件，如果发生一次或多次，且符合可疑不良反应的定义，则应按SUSAR进行报告。如果此类事件存在强烈提示药物因果关系的相关因素（例如强烈的时间相关性、再次给药时事件重现等），即使仅发生一次，也可能经个例分析 被判定为SUSAR。

（二）严重不良事件的汇总分析

汇总分析应包括单个试验数据、以及所有可获得的多项临床试验的安全性数据。以下情况需要针对特定的严重不良事件进行汇总分析：

1.可预见的严重不良事件

可预见在研究人群中不依赖于药物暴露、会以一定的背景频率发生的严重不良事件，通常与基础疾病、研究疾病、或背景治疗药物有关。

背景治疗药物导致的严重不良事件（例如，骨髓抑制化疗药物导致中性粒细胞减少症、抗凝剂导致的颅内出血、免疫抑制剂导致的巨细胞病毒性结肠炎）。

可在方案或安全性监测计划中前瞻性制定可预见的严重不良事件列表及信息。在制定可预见的严重不良事件列表时考虑的因素包括：研究人群特点、疾病自然进展、严重不良事件的背景发生率、背景治疗药物、合并症以及类似研究人群的既往 经验。汇总分析应包括单个试验数据、以及所有可获得的多项临床试验的安全性数据。如果汇总分析结果显示试验药组的严重不良事件发生率明显高于研究人群的背景发生率，并结合所有相关证据（不仅是临床试验数据）支持药物与不良事件的因果关系，经综合评估后可得出试验药物导致严重不良事件具有合理可能性的结论，则必须进行安全性报告。

2.发生率具有临床意义升高的预期严重不良反应

依据研究者手册RSI等信息，可在试验方案或安全性监测计划中前瞻性制定预期严重不良事件列表及信息。临床试验中观察到的预期严重不良反应为试验药物既往已知的严重不良反应，通常不需要进行个例安全性报告。应针对临床试验中观察到的具体特定的预期严重不良反应进行监测，并按适当的时间间隔对积累的数据进行汇总分析。可在临床试验的安全性监测计划中预先设定报告阈值，如果超过该阈值，则递交IND安全性报告。报告时间取决于多种因素：包括研究人群、不良反应的性质和严重性以及观察到的发生率增加的幅度。CDE意见稿中建议记录所有SAE汇总分析（包括未达到报告阈值的SAE汇总分析）。

3.严重不良事件汇总分析的考虑要点

汇总分析是一个复杂的判断过程，应关注流程的稳健性以及做出判断的理由。应定期审查试验药物所有已完成和正在进行的临床试验的安全性数据及其他相关安全性信息，针对具体特定的严重不良事件进行汇总分析，使用触发揭盲法或定期揭盲法，比较分析各治疗组之间事件的发生率，对药物引起严重不良反应的可能性作出判断。